原发性肝癌（PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤。国家癌症中心最新数据统计表明，我国PLC的发病率位列常见恶性肿瘤的第4位、病死率的第2位，严重威胁人民生命健康，治疗现状亟待改善。近年来，小分子抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的靶免联合方案在晚期肝癌治疗领域取得了重大突破，CARES-310研究显示，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（“双艾”组合）作为晚期肝癌的一线治疗具有良好的疗效与可耐受的安全性。基于此，“双艾”组合正式获批晚期肝癌一线治疗适应症，改写了肝癌系统治疗格局。在此基础上，“双艾”组合联合TACE的CHANCE2211研究近期在线发表于European radiology，提示着靶免联合局部治疗可进一步提升疗效，丰富了广大肝癌患者的治疗选择，具有光明的应用前景。 下面将为大家分享由河南省肿瘤医院肝胆胰外科张先舟医生带来的“双艾”组合联合TACE作为晚期肝癌患者一线治疗的经典案例，并特邀河南省肿瘤医院韩风教授围绕该病例作精彩点评。 病例分享医生 河南省肿瘤医院肝胆胰外科 张先舟 医师 病例点评专家 河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任 韩风 教授 张先舟 医师 主治医师，在读博士 河南省肿瘤医院肝胆胰外科一病区 河南省抗癌协会胆道委员会青年委员 河南省抗癌协会肿瘤分子医学委员会青年委员 河南省生命关怀协会肝胆胰肿瘤专委会委员 承担河南省医学科技公关联合共建项目一项 发表中华系列杂志论文5篇，获河南省医学科学进步奖一等奖2项 基本情况 病例资料 患者男性，55岁 主诉：体检发现肝占位3天 就诊时间：2021年04月09日 现病史：3天前于当地医院体检时行彩超检查发现肝内实性占位，无明显不适症状，后就诊于周口市中心医院，行上腹部增强MRI示：肝右叶占位，考虑原发性肝癌，伴门静脉主干及右支癌栓，肝硬化，脾大，未予治疗，为进一步诊治来我院就医。门诊以“肝占位”为诊断收入院。患者入院以来精神可，饮食、睡眠无异常，体重无明显变化。 既往史：患者乙肝病史10余年，服用“替诺福韦酯片”治疗，乙肝DNA病毒量低于最低检测值。 辅助检查 生化检查： 影像学检查： 2021-04 肝脏增强MRI： 2021-04 肝脏增强MRI： 影像学表现： 肝脏形态欠规整，左右叶比例失调，肝左叶体积增大，肝裂增宽。肝实质信号不均，反相位信号减低。肝右叶见一肿块影，呈分叶状，其内多发结节融合，T2WI高信号、T1WI呈低信号、DWI呈高信号、ADC呈低信号。胆囊壁稍厚。左侧肾上腺增粗。脾脏体积增大。右侧腹腔内脂肪间隙略模糊。注入Gd-DTPA后，肝右叶肿块动脉期可见不均匀强化，内部见肿瘤供血血管，周围见多发结节状强化影，门脉期及延迟期强化减退，低于周围肝实质，边缘可见环形强化，肿块最大截面约98*94*99mm。门脉期可见门脉右支及主干、肠系膜上静脉充盈缺损。肝门区、胃底静脉迂曲增宽。 影像学诊断： 1.肝右叶占位，考虑肝癌可能，请结合临床； 2.门脉右支及主干、肠系膜上静脉癌栓形成； 3.肝硬化、脾大、门脉高压、门脉海绵样变； 4.脂肪肝； 5.慢性胆囊炎可能大； 6.胰腺头部饱满，请结合临床； 7.左侧肾上腺增粗，请结合临床； 8.右侧腹腔内脂肪间隙略模糊。 临床诊断 1. 原发性肝癌合并门静脉癌栓CNLC分期：IIIa期； 2. 慢性乙型病毒性肝炎； 3. 肝硬化。 治疗方案 患者病期晚，肿瘤范围广泛，综合评估后制定治疗方案： 2021年4月和5月各进行一次卡瑞利珠单抗 200mg IVGTT Q3W + Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼 250mg PO QD（“双艾”组合）联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）。 疗效评价1 2周期治疗后复查： 2021-04-12 肝脏增强MRI： 2021-05-25 肝脏增强MRI： 维持治疗 经过两次的靶免联合TACE治疗，患者疗效评估为部分缓解（PR）。 2021年6月，继续给予卡瑞利珠单抗 200mg IVGTT Q3W +阿帕替尼 250mg PO QD （“双艾”）的维持治疗方案。 疗效评价2 维持治疗后影像学复查： 2021-09-01 影像学评估为PR 2022-04-28 影像学评估未见活性，完全缓解（CR） 2023-04-23 影像学评估未见活性，CR 2023-08-02 复查增强CT: 影像学评估未见活性，CR 影像表现： 结合2023-4-13片: 两肺显影、右侧胸膜增厚及右侧气管食管沟结节等较前相仿，原右肺上叶多发微小结节未见。肝脏形态异常，左叶体积增大，边缘凹凸不平，肝右叶见稍低密度肿块，边界不清，内伴高密度灶，较前范围相仿。肝门区及胃底可见多发迂曲血管影。胆囊、脾脏、双侧肾上腺及肋骨变化较前相仿。门静脉右支、主干及肠系膜上静脉内见低密度充盈缺损影，较前范围减小。 影像诊断： 1. 两肺少许条索，较前相仿； 2. 原右肺上叶多发微小结节未见，右侧气管食管沟小淋巴结，较前相仿； 3. 右侧腹膜略增厚，较前相仿； 4. 胆囊多发小结石伴胆囊炎，较前相仿； 5. 双侧部分肋骨骨质密度增高，左侧部分肋骨陈旧性骨折可能，较前相仿； 6. 肝右叶低密度肿块介入治疗后改变，栓塞剂沉积欠密实，肿块未见明确异常强化区域，较前范围减小，门静脉右支、主干及肠系膜上静脉内充盈缺损，较前范围减小，建议结合上腹部MRI平扫+动态增强 7. 肝硬化、脾大、门静脉高压、门脉海绵样变，较前相仿； 8. 双侧肾上腺增粗，较前相仿。 甲胎蛋白（AFP）: 总胆红素： 丙氨酸氨基转移酶： 天冬氨酸氨基转移酶： 诊疗历程 病例小结 完善相关检查，本例患者被确诊为原发性肝癌合并门静脉癌栓（CNLC分期：IIIa期），结合患者自身情况综合评估，一线治疗予以患者阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）方案联合TACE。治疗2周期后疗效评价显示，AFP由308108ng/ml恢复正常，影像学检查未见疾病进展。遂继续给予“双艾”方案维持治疗，其后多次随访显示肝脏肿瘤明显缩小，按mRECIST标准评估CR，患者获益显著。 专家点评 韩风 教授 主任医师 医学硕士 硕士生导师 河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任 中国抗癌协会胆道专业委员会常委 河南省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会主任委员 河南省生命关怀协会肝胆胰肿瘤专委会主任委员 河南省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员 河南省医师协会胰腺专业委员会副主委 河南省医师协会ERAS专业委员会副主委 河南省医学会普外科专业委员会常委 靶免协同破局困境，“双艾”组合开启晚期肝癌一线诊疗新篇章 原发性肝癌具有起病隐匿、进展迅速的特征，大多数患者首次确诊即为中晚期，且伴发基础疾病，无法进行外科手术根治性切除，只能以系统性抗肿瘤方案为首选。因此，对于这部分患者来说，抗肿瘤药物的选择是改善预后和提升生活质量的关键一步。系统抗肿瘤治疗以分子靶向药物和免疫治疗为主，正确的药物选择可有效延缓疾病进展，延长患者总生存期（OS），在中晚期肝癌治疗中发挥着重要作用。 近年来，肿瘤领域靶向免疫联合疗法的相关研究已有重大突破，其中，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的“双艾”组合取得了可喜的成果，这是基于民族原研药物和中国患者人群的新型靶免联合药物，已被证实在晚期肝癌一线治疗方面具有良好的疗效与可耐受的安全性，开启了晚期肝癌一线治疗的新纪元。 系统局部“两手抓”，“双艾”联合TACE确保患者获益最大化 晚期肝癌患者首选系统性抗肿瘤：本例患者确诊为原发性肝癌合并门静脉癌栓（CNLC分期：IIIa期），由于疾病进展较晚且肿瘤播散范围广泛，已无法手术治疗，医生依据CNLC肝癌分期系统为该患者制定相应诊疗路线，谨慎选择抗肿瘤药物。 ICIs 联合小分子抗血管生成药物获推荐：小分子抗血管生成药物已成为肿瘤领域关注的焦点，尤其是ICIs联合抗血管生成药物的相关研究已初显光明前景，比如针对中国HCC人群的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾”方案已取得令人惊喜的结果。因此，临床医生大胆选用“双艾”组合作为该例患者的抗肿瘤药物。 TACE联合靶免治疗对于HCC具有协同抗肿瘤作用：TACE可协助晚期局部肿瘤无法手术的患者控制肿瘤生长，是CNLC Ⅲa期患者（即本例患者）的首选治疗推荐。但单纯的TACE治疗在抗肿瘤的同时会引发肿瘤缺氧、进而肿瘤转移，与PD-(L)1抑制剂及抗血管生成药物联合时既可以抑制肿瘤血管生成，又可以控制肿瘤生长，具有协同增效的作用。因此，临床医生选用“双艾”方案联合TACE作为该患者的一线治疗方法。2023年2月，CHANCE001研究结果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志，证实了TACE联合PD-(L)1抑制剂和分子靶向药物在中晚期肝癌抗肿瘤中的协同作用。今年6月，由东南大学附属中大医院滕皋军院士团队牵头开展的CHANCE2211研究重磅发布，其结果显示TACE+“双艾”联合治疗的中位无进展生存期（PFS）和OS明显长于TACE单独治疗(中位OS：24.1月 vs. 15.7月，p=0.008；中位PFS：13.5月 vs. 7.7月，p=0.003)，联合治疗组的客观缓解率（ORR）也显著高于TACE单独治疗组(分别为59.5% vs. 37.4%)，无论是否进行倾向性评分匹配。这一真实世界数据结果无疑为TACE联合“双艾”的晚期肝癌综合疗法再添新证。 积极钻研并合理选择适合国人的具有中国特色的治疗方案，对于大幅度提升我国肝癌总体诊疗水平极为重要。未来，仍需拓展思路，探索“双艾”更多的可能性，比如开展更多更大的前瞻性随机试验来验证TACE联合靶免方案的临床益处、“双艾”方案的围手术期治疗及“双艾”方案在其它消化系统肿瘤治疗中的作用评价等。
